本期要点
在历史上，很早就发现胍以及胍类分子具有降低血糖水平的能力。
然而大部分胍类分子都具有较强毒性，唯有二甲双胍的毒副作用明显较低，最终得以通过检验，成为治疗糖尿病的良药。
? 二甲双胍的学名及其物理化学特征
首先让我们了解一下二甲双胍的学名。国际纯粹与应用化学联合会IUPAC给二甲双胍的英文命名为：3-(diaminomethylidene)-1,1-dimethylguanidine。“二甲”指的是两个甲基（methyl，化学结构式为-CH3），“双胍”意为两个胍分子（guanidine）基团。
中文的“胍”字原意指的是“大腹便便”的样子，在此则是英文单词“guanidine”的音译。这是一类具有强碱性的含氮化合物，形态为晶状固体，可被用于有机合成、医药、染料、塑料以及炸药等。最早于年，德国化学家AdolphStrecker（注：以其对于氨基酸合成的研究贡献著称）从南美洲秘鲁的鸟粪石（西班牙语称作“guano”）之中分离获得鸟嘌呤（guanine；自然存在的具有芳香味的小分子化合物，是DNA和RNA的重要组成部分），进而发现通过氧化降解鸟嘌呤，可以产生胍。
“双胍”，顾名思义就是“两个胍”；可以把双胍类分子想象成由两个胍分子经过化学反应，缩合成为一个分子。下图展示了胍以及二甲双胍等化合物的化学结构式。
原图来源：。图中列举了几种胍类衍生物，包括二甲双胍、苯乙双胍和盐酸丁二胍这几种双胍类分子，都是目前仍被用于治疗糖尿病的药物。我用绿色虚线标注了它们结构式之间不同的化学组成部分。
从上图中可以看到，二甲双胍的结构式简单，分子量较小，仅为.16克/摩尔（注：1摩尔约为6.23X个微粒）。由于胍类化合物多为强碱，所以二甲双胍（包括其药用片剂）都是以和盐酸反应形成盐类的形式存在，常温下呈白色粉末，熔点约为-摄氏度，在水中的溶解度可高达克/升。
这是我做实验所用二甲双胍盐酸盐的照片。
? 从山羊豆说起
在介绍双胍类分子之前，我想先聊一下山羊豆（GalegaofficinalisLinn），这种多年生草本植物还有“山羊芸香”和“法国丁香”等名称，遍布于欧洲各个国家的乡间田野。它可以长到一米多高，开花呈白色、蓝色或紫色。
原图来源：维基信息。
在中世纪欧洲，山羊豆就已经被当作一种草药，用于治疗瘟疫、发烧、蛇咬伤以及尿痛等。它的叶子可以泡茶，被用于治疗口臭，也包括尿频–一个糖尿病患者的常见症状。最早在17世纪中叶，英国植物学家NicholasCulpeper就已经记录山羊豆具有抗糖尿病的性质。在法国，用山羊豆提取物治疗糖尿病的做法一直延续到年代。
不过考虑到山羊豆提取物成分的复杂性，很长时间内人们并不清楚其中哪种或者哪些物质具有实际效用。19世纪末期，已有研究发现山羊豆含有大量的胍。年，法国巴黎大学的药物学家和植物生化学家GeorgesTanret从山羊豆中分离获得一种生物碱，将其命名为“山羊豆碱”（galegine）。请注意山羊豆碱的化学结构式之中含有一个胍分子基团（参见前文），同样是一种胍类衍生化合物。
山羊豆碱的分离和鉴定工作很重要，因为后来发现它和胍一样，可以降低血糖水平。我们可以看出，以上科学发现具有一定的一致性，能够初步解释为何山羊豆提取物具有抗糖尿病的功效；并且由此可以猜想，包括双胍类分子在内的其它衍生物可能也具有同样效果。
很有意思的是，发现胍类分子可以降低血糖水平的线索其实来自于对于甲状旁腺的研究。我参考的《美国科学家》文章用了“一个偶然的错误”这样的段落标题来描述这个发现。
大概在年，人们发现，当采用手术去除位于实验动物颈部的甲状旁腺结构之后，体内游离的胍浓度升高，这些动物同时出现肌肉痉挛。此前已知，如果给实验动物注射胍，可以诱导产生与去除甲状旁腺之后类似的肌肉痉挛。供职于美国耶鲁大学医学院的C.K.Watanabe（注：我没能查出这位科学家的全名，只知道Watanabe对应的中文为“渡边”）据此“错误”地推论，在甲状腺功能减退症患者身上看到的肌肉痉挛是由于“甲状旁腺功能受损之后，导致体内产生相对大量的胍”。根据当时的知识体系，不少人认为甲状旁腺的功能是消除胍的毒性。渡边进一步推测，“如果这些胍碱是造成这些症状的唯一原因，那么调查甲状旁腺切除术产生的低血糖与血液中的胍含量之间是否存在相关性似乎就很有趣”。这段翻译文字读起来有些拗口，参考渡边发表在年《生化杂志》上面的原文，用词的确如此谨慎：
“iftheseguanidinebasesarethesolesourceofthesymptomsoftetanyitseemsinterestingtoinquirewhetherthereisanycorrelationbetweenthehypoglycemiaproducedbytheparathyroidectomyandtheguanidinecontentoftheblood”.–J.Biol.Chem.33:
在此，我们看到的是年前对于发现胍类化合物可以降低血糖做出重要贡献的科学家的态度。我想这是任何一个合格的科学家都应该做的事情，就是用心审慎，不急于随便做出不负责任的结论。
不过法国人Tanret最初并没有正确阐明山羊豆碱的化学结构式，而他的工作由于第一次世界大战被迫中断。年，苏格兰化学家GeorgeBarger以及FrankWhite鉴定了这种物质（PMID:）；年，奥地利化学家ErnstSp?th以及SigurdProkopp发表文章，验证了苏格兰人的工作。年，Tanret及其同事Simonnet发表论文，明确指出山羊豆碱可以在兔子和狗这些实验动物中降低血糖。与此同时，德国慕尼黑的HelmutMüller和HelmuthReinwein将对于山羊豆碱的研究推向一个新的高度–他们先用自己做试验，然后招募糖尿病患者进行临床试验，证明口服山羊豆碱的确可以降低血糖水平。和毒性很大的胍相比，山羊豆碱的毒性较小，似乎可以被病患忍受，在当时具有一定临床价值。
严格地说，来自欧洲的“民间验方”并非是发现二甲双胍可以治疗糖尿病的坚实基础。同样，我本人并不认为“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之”是发现青蒿素可以治疗疟疾的根本所在（请参见我此前所写的“青蒿素系列”）。尽管它们提供了具有价值的线索，然而如果没有现代科学医学的严格验证，获得令人信服的临床效果，那么这些经验之谈多半只能停留在“山海经”式的雏形阶段。
? 二甲双胍和其它双胍类药物
早在年，爱尔兰都柏林的化学家EmilWerner和JamesBell通过化学反应，合成二甲双胍。不过此时，人们似乎更防治白癜风全面升级福建白癜风医院
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