肺癌在全球范围内具有很高的发病率和病死率，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的80%～85%［1］。由于患者早期临床症状隐匿，被发现时病情已发展为中晚期，错过了手术的最佳时机，临床上多采用以铂类为基础的双药联合化疗方案，能够延缓病情进展，但治疗效果不显著［2-3］。近年来，人们在分子靶向治疗领域取得了明确的进展，对表皮生长因子受体（EGFR）突变型NSCLC采用表皮生长因子-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗，能够明显提高治疗效果以及改善患者预后［4］。奥希替尼是一种第3代EGFR-TKI，能够选择作用于EGFR敏感突变和EGFR-TM耐药突变的NSCLC患者［5］。既往研究发现，奥希替尼治疗EGFR突变的NSCLC患者临床疗效显著、不良反应少，并且能够延长生存时间［6］。但是目前有关于奥希替尼与其他药物联合治疗EGFR突变型NSCLC患者的疗效尚不明确。因此本研究探讨奥希替尼、培美曲塞、贝伐单抗三联化疗对EGFR突变型NSCLC的疗效。
资料与方法
1、一般资料
对年7月至年12医院收治并确诊的例EGFR突变型NSCLC患者临床资料进行回顾性分析，根据资料中患者的治疗方法不同纳入对照组和观察组，各53例。对照组男31例，女22例；年龄35～75（60.37±3.54）岁；吸烟28例，不吸烟25例；病理类型：腺癌26例，鳞癌18例，腺鳞癌9例；肿瘤分期：ⅢB期37例，Ⅳ期16例；淋巴结转移7例，脑转移11例，骨转移6例。观察组男26例，女27例；年龄35～75（60.82±3.57）岁；吸烟21例，不吸烟32例；病理类型：腺癌24例，鳞癌19例，腺鳞癌10例；肿瘤分期：ⅢB期40例，Ⅳ期13例；淋巴结转移8例，脑转移9例，骨转移7例。两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义（均P0.05），具有可比性。本医院医学伦理委员会批准。
纳入标准：（1）符合NSCLC的诊断标准［7］；（2）经突变扩增系统法或二代测序法检测EGFR基因突变为阳性；（3）既往无放疗和化疗史；（4）患者和家属知情同意。排除标准：（1）既往有药物过敏史；（2）合并其他恶性肿瘤者；（3）合并精神疾病或认知功能障碍者；（4）伴有严重的心、肝、肾功能不全者；（5）合并其他感染性疾病者；（6）不能配合本次研究者。
2、治疗方法
对照组患者静脉滴注培美曲塞（齐鲁制药有限公司，国药准字H）mg/m2，1次/d；静脉滴注贝伐单抗（RocheDiagnosticsGmbH，国药准字S）7.5mg/kg，1次/d。观察组患者在对照组的基础上口服奥希替尼（阿斯利康制药有限公司，国药准字J0027）80mg，1次/d。两组患者均治疗4个周期，1个治疗周期为21d。化疗前预处理：化疗前7d至治疗结束后21d需要口服叶酸，μg/次，1次/d；化疗前7d需要肌注维生素B12，μg/次，1次/d，之后每3个周期注射1次；化疗前1d、化疗当天、化疗后第2天均各口服4mg地塞米松1次。
3、观察指标
（1）化疗疗效［8］。治疗4个周期后，评估患者的化疗疗效。①疾病进展（PD）：肿瘤最大长径总和增加≥20%，或治疗后有新发病灶出现；②疾病稳定（SD）：肿瘤最大长径总和增加20%或缩小30%；③部分缓解（PR）：肿瘤最大长径总和缩小≥30%；④完全缓解（CR）：患者的病灶完全消失，持续时间4周。总有效率=（PR例数+CR例数）/总例数×%，疾病控制率=（SD例数+PR例数+CR例数）/总例数×%。（2）血清肿瘤标志物。采集患者治疗前后的清晨空腹静脉血5ml，r/min离心15min（离心半径15cm），取上清液放置-80℃冰箱内保存待检。采用酶联免疫吸附法检测患者血清中癌抗原（CA）、角蛋白19片段（CYFRA21-1）、癌胚抗原（CEA）水平变化。试剂盒购于上海通蔚生物科技有限公司，具体操作根据使用说明书进行。（3）不良反应。记录两组患者治疗期间不良反应的发生情况，包括骨髓抑制、甲沟炎、皮疹、口腔溃疡、肝功能损害。（4）生存情况。通过电话沟通、门诊复查、住院等方式记录患者的生存情况，随访截止日期年12月，随访终止为患者死亡或到达随访截止时间。
4、统计学分析
采用BMI公司SPSS27.0软件，计量资料符合正态分布，采用（xˉ±s）表示，组间采用独立样本t检验，组内采用配对t检验，计数资料采用例（%）表示，行χ2检验，以P0.05为差异有统计学意义。
结果
1、化疗疗效比较治疗后，观察组治疗总有效率和疾病控制率分别为81.13%（43/53）、92.45%（49/53），均明显高于对照组60.38%（32/53）、77.36%（41/53），差异均有统计学意义（χ2=5.、4.；P=0.、0.），见表1。
2、治疗前后血清肿瘤标志物比较治疗前，两组患者CA、CYFRA21-1、CEA水平比较，差异均无统计学意义（均P0.05）；治疗后，两组患者CA、CYFRA21-1、CEA水平均下降，且观察组均低于对照组，差异均有统计学意义（均P0.05）。见表2。
3、不良反应比较两组患者的不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=1.，P=0.），见表3。
4、两组患者的预后生存情况本研究例EGFR突变型NSCLC患者经过3年随访，死亡39例，存活67例，总生存率63.21%。对照组患者的3年生存率为52.83%（28/53），明显低于观察组73.58%（39/53），差异有统计学意义（χ2=5.，P=0.）。见图1。
讨论
NSCLC是指起源于支气管黏膜、支气管腺体和肺泡上皮的一类恶性肿瘤，包括鳞状细胞癌、腺癌、大细胞癌等，其发病可能与环境、吸烟、基因突变等多种因素有关［9］。患者早期的临床症状不明显，多在肿瘤出现转移或压迫周围组织时才被发现，确诊多为中晚期，预后不良［10］。流行病学调查结果显示，NSCLC的发病率和病死率已成为我国恶性肿瘤的首位，并且有超过30%的患者存在EGFR基因的突变［11］。其中EGFR外显子19缺失和外显子21点突变在NSCLC患者中最为常见，能够增强EGFR酪氨酸激酶的生物活性，促进癌细胞的生长、转移、侵袭等，对人们的生命安全造成严重的威胁［12］。目前临床上主要采用EGFR-TKI来治疗EGFR突变型NSCLC，其临床效果较好，但部分患者不可避免出现耐药［13］。奥希替尼是第3代EGFR-TKI，对1代和2代EGFR-TKI耐药患者的临床治疗效果显著。但是目前与其他药物联用的疗效尚不明确。因此本研究主要探讨奥希替尼、培美曲塞、贝伐单抗三联化疗对EGFR突变型NSCLC的疗效分析。
本研究结果显示，治疗后，对照组的总有效率和疾病控制率分别为60.38%、77.36%，明显低于观察组的81.13%、92.45%（均P0.05）。这提示奥希替尼、培美曲塞、贝伐单抗三联化疗的临床疗效更好。既往研究发现，将几种药物联合应用于EGFR突变型NSCLC患者的治疗，能够更好发挥其协同作用，同时能够提高治疗效果，改善疾病预后［14］。奥希替尼是一种苯胺基嘧啶化合物，具有不可逆、强效、口服方便等优点，能够通过与EGFR激酶区ATP结合位点的半胱氨酸-残基共价结合，抑制EGFR的活性，从而达到抑制肿瘤细胞的增殖与分化目的［15］。培美曲塞是一种多靶点的叶酸拮抗剂，通过破坏叶酸的代谢活动，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长［16］。贝伐单抗是一种单克隆抗体，通过参与血管内皮生长因子与其受体结合的过程，抑制肿瘤血管的生成，从而抑制肿瘤的生长和转移［17］。
研究结果显示，治疗后，两组患者的CA、CYFRA21-1、CEA水平均下降，且观察组低于对照组（均P0.05），这提示奥希替尼、培美曲塞、贝伐单抗三联化疗可以发挥更好的临床疗效。CA、CYFRA21-1、CEA主要存在于肿瘤细胞的细胞质中，当机体出现恶性肿瘤或转移时会被释放入血，并且其水平高低与疾病的严重程度有关，是临床上诊断NSCLC以及评估其治疗效果的常用指标［18-19］。结果显示，对照组和观察组患者的不良反应发生率分别为24.53%，15.09%，两组比较差异无统计学意义（P0.05）；对照组患者的3年生存率为52.83%（28/53），明显低于观察组73.58%（39/53）（P0.05）。这提示奥希替尼、培美曲塞、贝伐单抗三联化疗不会增加患者不良反应的发生，同时能够延长患者的生存时间。
综上所述，奥希替尼、培美曲塞、贝伐单抗三联化疗对EGFR突变型NSCLC患者的治疗效果好，且不会增加不良反应的发生，同时能够改善患者的预后。
