一星珠《药品注册管理办法》
《办法》实锤了上市后变更的三级分类（大/中/小）和两级管理（国/省），按风险等级大/中/小实施审批/备案/报告，且划分了国省事权。——“做啥”“谁做”有了谱。《办法》及其相关文件，搞定或正在搞定一部分变更相关事项，例如：●一号终生批准文号不随上市后注册事项变更而改变。但《办法》实施后下一次境外生产药品再注册须变注册证号为批准文号，近乎一次变更，还好，这是最后一次了吧。虽数字不变只加“国药准字”和“J”，但换号就要额外备货，以应对准入各系统更新文号的冲突和延滞。●分包备案境外生产药品大包装和境内分包装由审批降级为备案。执行上，不同于实施公告所述“境内分包装统一使用该药品大包装的药品批准文号”，大包装备案无文号。●合并检查对接《药品生产监督管理办法》注册现场核查和GMP符合性检查二合一。“二合一”已实施于上市申请，但审批类变更“40日决定是否核查”及“通知省局不核查”的实施还不顺畅。●明确时限细化了审批类变更时限，核查/检验对时限影响最为关键。呼唤已久的注册检验前置，最终解释为不包括上市后变更。核查/检验条件细则未公开，申请人更难预判时限，基本上只能靠赌。赌盘见下表，核查检验与否能差一两年（仅按法定时限计算，不含实际偏差）。《办法》对上市后变更的表述浅尝辄止，详细的监管考虑还需另文阐述。——在申请人心心念念中，迎来了这“另文”：二星珠《药品上市后变更管理办法》
能体会到，《办法》及政策解读尽最大可能明确阐述了各变更情形和行政措施，打通了注册管理和生产监管脉络。更凸现对变更特殊情形的特别考虑：●不得跨境持有/生产这是《办法》埋的一条大龙，境外生产须境外持有，境内生产须境内持有。其特别处置是：生产由境外转为境内，则注册途径不视为典型变更，而近于仿制药。●境外批准后方可报境外生产药品的行政信息变更，需提供境外已获得批准的证明文件。即境外监管方批准该变更之后才能在境内申报。●化药生物制品差异对于“纯粹的”制剂生产场地变更，化药和生物制品之间有明显区别，化药按中等变更备案，生物制品则更可能是重大变更审批。●需要省级制度补全境内生产药品上市后变更的沟通交流和备案管理工作程序由省局负责。因此，省级的相关法规文件和流程也必不可少。《办法》实施是场接力跑，省局接了奔往终点的后一程。三星珠省级沟通交流和备案程序
年数据，按文号计个境外生产药品共提交件补充申请（约1个文号:1件补充申请），个境内生产药品仅提交件补充申请（约个文号:1件补充申请）。境内生产药品的变更申报很不充分——仅仅是僵尸文号拖后腿？上市后变更监管加强，必致变更大增，尤其乘以境内生产药品的基础和基数，增幅增量不容小觑。备案和报告类变更量级得以十万计。药审中心难以克化，须分配诸省消化，并由省局日常监管予以保障。而省级实施，又有一些特点：●差异长期存在各省资源情势各不同，风格亦有别，沟通交流和备案的程序要求可能各有千秋，短期内说不好孰优孰劣，差异可能长期存在。让子弹多飞一会儿，积累足够经验之后再回顾、优化、协调或决定不协调。药审中心开始征求国家级变更备案（境外生产药品）的程序要求，但征求意见稿中无论时限还是流程和省级备案（境内生产药品）都不一样。●沟通仅限类别省级沟通交流总体上未超出《药品上市后变更管理办法》规定范畴，仅变更研究完成后沟通变更类别，但不能在变更开展前沟通如何制定变更研究方案。●等待指导原则省局和申请人都在等指导原则。省局备案不仅需要程序，也需遵循指导原则以把握审查尺度。而指导原则制修订进度上，生物制品往往晚于化药，毕竟需担忧的风险更多更大。这就使得一个措施往往化药先行，生物制品却只能看着眼馋，或者使用化药的一些理念和惯例套用于生物制品。还好，先等来的临床变更指导原则（说明书变更）对化药和生物制品同时适用。四星珠《已上市化学药品和生物制品临床变更技术指导原则》
此文征求意见时只分审批/备案，定稿实施则审批/备案/年报三级管理，布局更合理。且其内容丰富，虽自称为指导原则，却包含申报资料要求，还顺带解决了重大A类和改良新的程序问题：●重大A类已批准适应症改变适用人群/用法用量、增加同品种已批准适应症等，交补充申请获批临床、完成临床后再交补充申请获批。●改良新境内外未批准的新适应症，则报临床、完成临床后报上市。题外话：改良新既然按上市途径交新申请，是否出具新文号和取得商品名，却是个两头堵的难题。有些情况拟将新适应症按另一新品运营（如新旧适应症临床管线完全不同，搅在一起哪儿都乱），更多则只打算在说明书上增加适应症，做成新品会损失辛苦营造的基础。如何分别管理这两种情况，尚未见完善解释和成文规定。安全性信息更新不分程度内容一律划为重大B类，意味着获批后不予实施过渡期。这对药物警戒下常规更新的、对医务人员和患者使用药品无重大影响的安全性信息更新，将带来实施层面的巨大挑战。●GVP严格实施的情况下，常规安全性更新理应很频繁（否则该怀疑GVP是否执行到位），高频且无过渡期限的改版说明书，将影响药品正常供应。●变更批准日期作为“修改日期”印于说明书，因此新说明书不可能提前完成，只能获批后填上“修改日期”并开始校对/印制/测试/包装/放行。若“立即实施”意味着不得续用原说明书，则将频繁停产停供，一旦备货不足则断货。属于备案的说明书变更不多，有普遍意义的情形是：参照原研/参比最新说明书变更仿制药/生物类似药说明书的安全性信息。这可视为保障仿制药持续一致性/生物类似药持续相似性的重要措施，虽然，目前尚无明确规定若未及时遵循原研说明书更新仿制药说明书会受到什么处罚。●注：仅安全性信息可按上述备案，若有效性信息参照原研/参比说明书更新则为重大A类，还牵扯原研数据可用性评估，更触及专利链接、专利期限延长及将来的数据保护等一系列问题。药学变更导致说明书变更（药学变更改变注册标准编号、药品有效期时，需更新说明书）亦明确了变更途径，即年度报告。有了说明书变更指导原则，就更盼着药学变更指导原则来齐活儿。不曾想，先等来的却是申报资料要求。五星珠《已上市生物制品变更事项及申报资料要求》
该文件并未按照CTD格式条目，而是以审评思路编排申报资料。就具体某一变更审评而言，这样编排更为友好。但这却不利于CTD文件体系的持续维护，难以按版本累进可追溯的更新CTD文件，不能随时获取即时最新版本且可溯历史版本的全套CTD文件，也不利于建立全生命周期的三维eCTD。还需注意，该申报资料要求与现行备案平台内设申报资料要求也不一致。备案平台应当适当调整解决这一冲突。有申报资料要求，就该有它的好搭档受理审查指南。顺理成章的，下一颗龙珠是：六星珠《生物制品变更受理审查指南》
该《指南》涵盖面极广，包括上市后变更也包括临床试验期间变更，包括药学变更也包括说明书变更。●然而只论及补充申请，尚缺备案的审查规范。目前各省备案审查各有差异，药审中心如何备案审查尚不明确。●或者，需省局自拟备案审查指南？●它好搭档《已上市生物制品变更事项及申报资料要求》却囊括补充申请、备案和年报要求。看来，这对好搭档未能严密拼缝，二者覆盖面不一致。另需
