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麻杏石甘汤改善肺间质水肿注射用益气复脉

撰写

韩晶岩（北京大学医学部中西医结合学系北京大学医学部中西医结合研究院）

新冠肺炎重症的发热、咳喘、呼吸困难、氧分压降低、氧饱和度降低、CT有渗出性变化等与肺间质水肿相关。危重症的大面积肺水肿、血压降低、呼吸衰竭等与休克脱证相关。

麻杏石甘汤是由麻黄、杏仁、石膏、甘草组成的复方中药制剂，首载于《伤寒论》，用于治疗肺热壅盛证。明清时期的温病学家将其用于温病的气分证，见高热、咳、呼吸困难的治疗，在临床上治疗呼吸道感染性疾病的发热、呼吸困难有明显的临床优势。生脉散是由人参、麦冬、五味组成的方剂，有补气固脱，生津复脉的作用，首载于金代的《内伤外感辨惑论》，数百年来用于救治休克脱证。注射用益气复脉（冻干）是生脉散经现代工艺制作的注射用冻干粉针制剂，于年经国家药品监督管理局批准上市（国药准字Z0463）的注射剂，用于心衰的治疗，在临床上治疗感染性休克也有明显的疗效。近年来，麻杏石甘汤改善内毒素引起的肺间质水肿的机理，注射用益气复脉（冻干）改善内毒素引起的脑、肺、肠系膜微血管渗出的机理得到了证实。本文依据已经发表的论文，介绍麻杏石甘汤改善肺间质水肿、注射用益气复脉（冻干）改善休克脱证的作用机理。

壹

内毒素引起的肺间质水肿的病理过程

内毒素是大肠杆菌表面的脂多糖（LPS）。多种原因引起的菌群失调、肠黏膜屏障损伤时，LPS可以入血，与LPS结合蛋白（LBP）结合，并与白细胞、血管内皮细胞、肥大细胞膜上的CD14结合。内毒素引发的肺微循环障碍、白细胞黏附、炎性因子释放、炎性细胞浸润是发热、咳的病理基础，属于热在气分的一种。肺间质水肿多因肺微血管损伤，血浆白蛋白和水漏出到微血管外，停聚在肺微血管和肺泡之间形成的，中医称之为支饮，是痰饮的一种。LPS引起的肺微血管损伤、血浆白蛋白和水渗出到毛细血管周围，炎性细胞浸润，形成了肺间质水肿的时候，肺毛细血管与肺泡间的距离增大，就影响了氧气和二氧化碳的交换，出现氧分压降低、氧饱和度降低、二氧化碳分压升高的血气异常、呼吸困难、干咳的状态（是血浆白蛋白和水停留在肺间质内，没有溢出肺泡内的表现）。如果肺间质内的液体漏到肺泡内，可出现多痰。痰停聚在肺泡、终末支气管内，又加重影响了通气障碍。

贰

LPS引起的休克脱证

LPS作用于全身的微血管内皮细胞、白细胞、肥大细胞膜的TLR-4受体，使血浆白蛋白和水经由微血管漏出。同时，LPS还引起细线粒体呼吸链异常，ATP产生减少。ATP减少，可引起血管内皮细胞的细胞骨架F-actin解聚，细胞间紧密连接和黏附连接开放。LPS通过以上途径，使血浆白蛋白和水从周身的微血管漏出，导致了血容量和血压的降低，引发休克脱证。休克脱证进一步发展可以导致微血管出血。LPS通过TLR-4/Src/PI3K，活化的粘着斑激酶（FAK）降解粘着于血管内皮细胞和血管基底膜之间的粘着斑，使血管内皮细胞翻转，暴露基底膜。LPS还通过TLR-4/Src/PI3K，活化的组蛋白B，损伤血管基底膜的主要成分Ⅳ型胶原和层粘连蛋白，活化的基质金属蛋白酶，降解细胞外基质，损伤基底膜破坏，引起微血管出血。中医称为热入血分。

叁

麻杏石甘汤改善LPS

引起的肺间质水肿的作用及其机理

麻杏石甘汤改善LPS引起的肺间质水肿的作用体现在其抑制白细胞黏附、炎性因子释放、炎性细胞浸润，即清肺；抑制肺微血管渗出、肺间质水肿，即平喘两个方面。

1麻杏石甘汤可改善LPS引起的大鼠肺微血管的白细胞黏附、炎性因子释放和肺组织的炎性细胞浸润我们用腹腔注射LPS（7.5mg/kg，1.5mg/ml）建立大鼠肺损伤模型。在LPS注射后6h，已经可以观察到大鼠肺微血管内黏附白细胞明显增多，炎性因子释放、中性粒细胞和单核细胞游出于肺微血管外、浸润于肺组织，肛温升高、心率加快、呼吸加快时，一次性灌胃给予麻杏石甘汤（2.61g/kg。按原方、原比例的配方颗粒），在6h后，显著地解离了黏附在肺微血管内的白细胞（图1）。麻杏石甘汤的后给药，还减少了外周血、肺泡盥洗液和肺组织中的TNF-α，以及外周血中白细胞介素-1β、白细胞介素-6的含量；抑制了炎性细胞向肺组织的浸润和肺组织的氧化应激反应；降低了肛温、心率和呼吸频率。

▲图1麻杏石甘汤可以解离LPS引起的黏附于肺微血管上的白细胞（箭头所指的是黏附与肺微血管上的罗达明6G标识的黏附白细胞）

白细胞与肺微血管壁的黏附、炎性因子释放、肺组织的炎性细胞浸润和氧化应激反应是发热、咳等的肺热壅盛的病理基础。抗菌素可以杀灭细菌，但是，不能将内毒素引起的肺微血管上的黏附白细胞解离下来。我们的研究结果证实了麻杏石甘汤能将LPS引起的大鼠肺微血管内的黏附白细胞解离下来，抑制炎性因子的释放、抑制炎性细胞的浸润（图2），解决了肺损伤的关键环节。

▲图2麻杏石甘汤改善了LPS引起的肺组织炎性细胞浸润和肺间质水肿（箭头所指的是浸润到肺组织中的炎性细胞）

2麻杏石甘汤可减轻LPS引起的大鼠肺微血管血浆白蛋白的漏出和肺间质水肿麻杏石甘汤可以在给药6h后，可以通过肺微血管的细胞间途径、跨细胞途径，阻断血浆白蛋白的漏出，减轻肺间质水肿，恢复外周血氧分压、氧饱和度和二氧化炭分压。麻杏石甘汤不仅有清宣肺热的作用，还有利水平喘的作用，应该推荐到新型冠状病毒肺炎的重症，见发热、干咳、呼吸困难、氧分压降低阶段，发挥救治作用。如果肺间质的液体已经渗漏到肺泡内，出现痰多，阻碍气道，可以加二陈汤，或其他化痰药，清除痰液。

肆

生脉散制剂改善LPS

引起的微血管渗出的作用和机理

LPS引起的全身微血管损伤，引发血浆白蛋白和水漏出，循环血容量减少的时候，就出现的休克脱证。休克还有以小动脉收缩为主，临床表现为手足厥冷的厥证。休克脱证是因气虚不固摄所致，用生脉散救治。以往的研究已经部分地揭示了作为生脉散制剂的注射用益气复脉（冻干）改善LPS引起的鼠类脑、肺、肠系膜的微血管渗出和器官损伤的作用机理。1注射用益气复脉（冻干）抑制LPS引起的大鼠脑微血管渗出和脑水肿的作用及其机理我们用LPS[5mg/（kg·h）]经由大鼠的左股静脉连续滴注90min。注射用益气复脉冻干前给药组于LPS滴注前30min经股静脉连续滴注给药[mg/（kg·h）]，后给药组在LPS滴注开始30min后，经颈静脉连续滴注给药[mg/（kg·h）]。注射用益气复脉（冻干）前给药，从LPS滴注后30min开始显著地抑制了FITC标记的血浆白蛋白的漏出，后给药组，从LPS滴注后60min，抑制了FITC标记的血浆白蛋白的漏出（图3）。LPS滴注后72h，脑微血管周围水肿增加，脑水含量增加，提示出现了脑水肿。注射用益气复脉（冻干）的前给药和后给药都显著地抑制了LPS滴注引起的大鼠脑血管周围水肿。该结果提示，注射用益气复脉（冻干）对LPS引起的大鼠脑微血管的血浆白蛋白漏出和脑水肿有抑制作用。

▲图3注射用益气复脉（冻干）抑制了LPS引起的大鼠血浆白蛋白漏出（图中的白色荧光是FITC标记的血浆白蛋白）

内毒素作用于血管内皮细胞，线粒体呼吸链异常，ATP产生减少，就可引起血管内皮细胞缝隙链接损伤，血浆白蛋白和水漏出微血管外，中医称之为气虚不固摄。注射用益气复脉（冻干）的补气成分Rb1，含有Rb1的配伍，以及含有Rb1的注射用益气复脉（冻干）的前给药和后给药，都抑制了调控线粒体呼吸链复合物的异常，恢复了ATP产生，改善了脑微血管渗出的细胞间途径，抑制了血浆白蛋白和水的漏出，发挥了补气固摄作用。注射用益气复脉（冻干）、五味子醇甲、Rb1与五味子醇甲配伍的前给药和后给药，都可抑制LPS引起的TLR-4的高表达，Src磷酸化，血管内皮细胞的Caveolin-1的磷酸化，进而抑制了LPS引起的血浆白蛋白和水的漏出。但是，具有补气作用的人参皂苷Rb1在该途径没有发挥作用。该结果提示，具有收涩固摄作用的五味子醇甲与具有补气固摄作用的Rb1抑制血浆白蛋白漏出的途径不同（图4）。▲图4注射用益气复脉（冻干），及其主要补气固摄成分人参皂苷Rb1、收涩固摄成分五味子醇甲改善LPS引起的微血管渗出的机理注射用益气复脉（冻干）含有收涩固摄的五味子醇甲和补气固摄的Rb1，所以，可以通过跨细胞途径和细胞旁途径抑制血浆白蛋白的漏出。2注射用益气复脉（冻干）对LPS引起的小鼠肺损伤的改善作用寇俊萍教授的团队用LPS（5mg/kg）经气管滴注，建立的小鼠肺损伤模型，观察了注射用益气复脉（冻干）前给药的作用，该研究结果提示注射用益气复脉（冻干）前给药对LPS引起的小鼠肺损伤和渗出有改善作用。3注射用益气复脉（冻干）对LPS引起的大鼠肠系膜微血管渗出的改善作用我们用LPS[5mg/（kg·h）]经股静脉连续滴注建立的大鼠肠系膜微血管渗出模型，证实了注射用益气复脉（冻干）[80mg/（kg·h）]的前给药，可以显著地抑制LPS引起的大鼠肠系膜细静脉FITC标记的血浆白蛋白的漏出、抑制白细胞的黏附、血管壁过氧化物标志物DHR的增强，抑制血管外肥大细胞的脱颗粒，抑制粒细胞黏附分子CD11b/CD18的表达。以往的基础研究结果提示注射用益气复脉（冻干）补气固脱、生津复脉的作用不仅仅针对脑微血管血管，对肠系膜、肺等微血管渗出都有作用，所以临床上，严重的肺血管渗出、大面积的肺水肿、脑微血管渗出、肠微血管渗出，以及血容量减少引起的休克脱证，注射用益气复脉（冻干）都有可能发挥作用。

小结

内毒素引起的肺间质水肿和休克脱证是重症和危重症的病理基础。肺间质水肿与内毒素引起的白细胞与肺微血管内皮细胞的相互反应（白细胞的滚动、黏附、游出）、炎性因子释放、肺微血管渗出相关。麻杏石甘汤可以改善内毒素引起的肺间质水肿，有可能在治疗新冠肺炎重症中发挥作用。内毒素引起的休克脱证与内毒素引起的全身微血管渗出相关。生脉散制剂的注射用益气复脉（冻干）可以抑制全身的微血管渗出，补气收涩固脱，有可能在新冠肺炎危重症早期，大面积肺水肿、低血压、呼吸窘迫时发挥救治作用。参考文献：略本文已发表于《世界科学技术—中医药现代化》杂志，取得作者授权。

编辑：左舒颖

排版：郑梦莹