年3月18日武汉
李海涛
基于医疗机构中药制剂研发策略与新药转化的思考齐琪1许保海1陆洋21.医院2.北京中医药大学中药学院摘要：目的:探讨医疗机构中药制剂的新药转化与研发策略。方法:通过对比分析国家发布的医疗机构中药制剂相关管理政策,提出医疗机构中药制剂向中药新药转化的策略以及在此过程中存在的知识产权问题。结果与结论:医疗机构中药制剂是中药新药研发的宝库,我国近年发布的政策文件、医疗机构的积极响应、清晰的开发思路及科学规范的研究都将有助于医疗机构中药制剂的传承、发展和创新。新药从研发到生产上市所耗费的时间跨度大，同时需要面临大量复杂甚至矛盾的数据，是一项需要投入大量人力、物力，且充满不可预测因素的系统项目，具有较高的风险。一般中药新药的研发流程及相应周期如图1[1,2]所示。由国家药品监督管理局公布的历年药品评审报告可知，-年获批上市的中药新药共10件，其中获批数量最多的年份也仅为3件，中药新药研发难度可见一斑。那么，另辟蹊径，从医疗机构中药制剂中寻找新药研发项目不失为一个新思路。图1中药新药研发流程及周期示意图
医疗机构中药制剂是指医疗机构根据本单位临床需要经批准而配制、自用的固定处方制剂，其特点为组方合理，有较长的临床应用历史，疗效和安全性均有可靠保证。故制药企业（以下简称药企）可以结合自身实际需求，以医疗机构中药制剂为基础，依据新药研发注册的相关要求开展研究，在一定程度上可提高中药新药研发的成功率[3]，最终将医疗机构中药制剂转变成具有国药准字的新药。但医疗机构中药制剂转变成新药也并非坦途，一方面，药企基于医疗机构中药制剂开发新药的方式需要摸索，是通过买断院内制剂独立开发，还医院合作共同开发需要考虑。另一方面，由于部分院内制剂配方保密，没有申请专利或者产权不清晰，医院的权益如何保证需要思考。本研究旨在学习与梳理医疗机构中药制剂的相关管理政策，提出基于医疗机构中药制剂的新药开发思路，分析医疗机构中药制剂存在的知识产权相关问题，以期为医疗机构中药制剂的可持续发展提供参考。1医疗机构中药制剂的相关管理政策1.1医疗机构中药制剂的现状随着国家药品监督管理局颁布实施《医疗机构制剂注册管理办法》（试行）[4]等一系列规范文件，医疗机构中药制剂的申报、注册和配制生产门槛不断提高，高成本、高要求和申报程序繁多导致医疗机构中药制剂的种类急剧下降，但年《关于对医疗机构应用传统工艺配制中药制剂实施备案管理的公告（征求意见稿）》[5]的发布可能会使这一现象得到改善。新政策将应用传统工艺配制的中药制剂由原来的“注册制”改为“备案制”，体现了医疗机构中药制剂开始受到国家的重视。在此政策下，申报医疗机构中药制剂（尤其是应用传统工艺配制的中药制剂）的时间和成本均将有所降低，有助于提高医务人员研制医疗机构中药制剂的积极性，可能使曾经受困于精力、资金等因素而无法落地的医疗机构制剂项目重启；临床效果显著的经方、验方也能得到有效发展，以院内制剂的形式重新焕发生命力，这也将为中药新药的研发提供更多选择。1.2医疗机构中药制剂的现行注册管理规定目前，医疗机构制剂中的中药制剂分为“应用传统工艺配制的中药制剂”和“应用现代工艺配制的中药制剂”2个部分。前者应按备案制执行管理，而后者依然执行注册管理制，2种管理方式的区别主要体现在以下3点。1.2.1“传统工艺配制中药制剂”的定义如表1所示，相较于注册制管理规定，备案制管理规定对于“传统工艺配制中药”的定义更明确，同时，备案制在遵循“传统工艺”（限于“水提”或“粉碎”）的基础上，将《关于印发加强医疗机构中药制剂管理意见的通知》中的现代剂型明确为颗粒剂、胶囊剂，更具有操作性。1.2.2提交的资料按注册制与备案制申报医疗机构中药制剂需要提供的材料如表2所示。表1相关法规中“传统工艺配制中药”定义的对照表2注册制与备案制所需提交资料一览表由表2可以看出，相比于注册制需要提交的资料，传统中药制剂备案制需要着重增加提交的材料：①《医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案表》；②详细工艺路线、所有工艺参数、设备及工艺研究资料（序号7），加强对源头与过程的控制；③药材的基原及鉴定依据、前处理、炮制工艺资料（序号12）。虽然中药制剂备案制免去了临床研究的相关资料，但这并不意味着中药制剂备案制放松了对临床部分的监管，而是由于此类制剂组方已有临床使用的历史，若仍按照注册制关于临床研究的相关规定，开展受试例数不少于60例的临床试验，科学性和必要性不足，因此调整为在年度报告中提交临床使用的材料。对于处方在本医疗机构具有5年以上（含5年）使用历史的中药制剂，注册制可以免报资料项13～17，备案制可免报资料项14～16。1.2.3申报周期医疗机构制剂注册制需要每3年重新注册，但备案制改为由申报单位向批准部门提供年度报告，汇总提交上一年度所配制的传统中药制剂变更情形、临床使用数据、质量状况、不良反应监测等的年度报告，年度报告备案完成后，传统中药制剂备案号不变。1.3医疗机构制剂转化为中药新药的前景党的十八大以来，党中央国务院高度重视中医药工作，先后印发了《关于促进中医药传承创新发展的意见》[7]、《关于促进中药传承创新发展的实施意见》[8]和《关于加快中医药特色发展若干政策措施的通知》[9]等文件，要求改革完善中药审评审批机制。文件中明确指出鼓励“医疗机构制剂”向中药新药转化，提出医疗机构中药制剂是中药新药创新的重要来源（具体内容如表3所示），要加快具有人用经验的中药新药审评审批，依法依规实施豁免非临床安全性研究及部分临床试验的管理机制，这无疑又为缩短中药新药的研发上市周期带来可能，从而节约大量的人力物力。表3鼓励“医疗机构制剂”向中药新药转化相关条款汇总《关于促进中药传承创新发展的实施意见》明确指出要改革中药注册分类：尊重中医药特点，遵循中药研制规律，将“安全、有效、质量可控”的药品基本要求与中医药传承创新发展独特的理论体系和实践特点有机结合。文件还提出对临床定位清晰且具有明显临床价值，用于重大疾病、罕见病防治、临床急需而市场短缺或属于儿童用药的中药新药申请实行优先审评审批，这也将为药企选择待开发的医疗机构中药制剂项目时提供一定的依据。而后印发的《关于加快中医药特色发展若干政策措施的通知》要求国家药品监督管理局、国家卫生健康委员会、国家中医药管理局充分利用数据科学等现代技术手段，建立中医药理论、人用经验、临床试验“三结合”的中药注册审评证据体系，积极探索建立中药真实世界研究证据体系，完善中药新药全过程质量控制的技术研究指导原则体系。这些举措将中药新药的申报要求从西药的“标准”独立出来，不再仅以物质基础作为划分注册类别的依据，开辟具有中医药特色的注册申报路径，可有效地促进中药新药的发展。2基于医疗机构中药制剂的新药开发思路优秀的协定处方（仅在医疗机构内使用的常规处方）是医疗机构制剂的可靠来源之一，经地方药监部门批准获得批准文号后可上升为医疗机构制剂，优秀的医疗机构制剂又可经国家药品监督管理局批准上升为新药，如国内治疗膝关节骨性关节炎的常用药物——筋骨痛消丸是医院的内部制剂基础上研制而成的。但多数医疗机构由于不具备独立研发新药的能力及条件，在医疗机构中药制剂的成果转化过程中无疑要与制药企业进行合作，选择适宜的知识产权保护策略，才能更好地维护自身权益，进而促进中医药的传承和创新，推动中医药事业的发展。2.1医疗机构中药制剂与协定处方的关系协定处方（主要为中药协定处方）是在临床实践的基础上根据常用性的医疗需求，由临床科室提出申请，经药事委员会批准同意并备案，仅能在本单位使用，主要为名老中医经验方及重点专（学）科针对某种疾病在临床成熟适用的经验复方。由以上定义可以看出，协定处方多源医院内有临床使用历史且疗效确切，因此，将具有5年以上（含5年）使用历史的协定处方作为医疗机构制剂进行申报，无论是应用传统工艺还是现代工艺进行配制，均可免报药效学试验和毒性试验，这是缩短医疗机构制剂审批周期的有效途径。-年，广东省医疗机构中药制剂注册申报数量为60个，其中93.3%为协定处方[10]。同时，协定处方由于临床使用时间较长，药学及临床研究也已有基础，以医院的协定处方——“正骨洗药”为例，其最佳水煎工艺[11]和临床疗效观察[12]均有报道，可作为医疗机构制剂审批的支撑材料，减少工作量。2.2医疗机构制剂的知识产权2.2.1医疗机构中药制剂的专利保护现状在中药知识产权保护的途径中，因为中药专利保护适用的时间较早，保护力度较强，并且具有排他性等优点，使其较其他中药保护途径有更广泛的适用性[13]。根据我国现行的专利法规定，中药保护的发明专利涉及中药处方和配方、中药剂型和中成药等诸多方面，基本覆盖了中药保护的各个领域，但医疗机构对于院内中药制剂的专利保护力度仍较低。以北京市为例，从北京市药品监督管理局
