磷酸奥司他韦胶囊简单调研

磷酸奥司他韦胶囊研发调研

、11、11钟无语

一、上市背景

磷酸奥司他韦是一种流感病毒神经氨酸苷酶的抑制剂的前体药物，需要经过水解作用转化成有活性的奥司他韦羧酸盐，从而影响病毒颗粒的释放，主要用于治疗甲型和乙型流感。剂型有胶囊剂和颗粒剂。磷酸奥司他韦胶囊常见规格为75mg，商品名为“达菲”。

磷酸奥司他韦化合物最早是年由美国吉利德公司开发。年02月，瑞士罗氏公司与美国吉利德公司开始共同开发制剂，进行了从胶囊剂的第I期临床试验到第III期临床试验的各种临床试验，证实了对流行性感冒病毒感染症的治疗效果和发病抑制效果。自年开始，作为瑞士、美国、加拿大、新西兰等30个国家以上成人的流行性感冒病毒感染症的治疗药。年11月在美国，获批作为13岁以上的青年及成人的预防药。年12月，在美国，对于1岁以上儿童的流感病毒感染症治疗，“达菲”干糖浆剂得到了认可。在日本，年12月作为对A型或B型流感病毒感染症的治疗药获批。年12月“达菲”胶囊用于给体重37.5kg以上的儿童服用，之后年1月，“达菲”干糖浆剂对于小儿流行性感冒病毒感染症的治疗被批准。年7月“达菲”胶囊和年12月“达菲”干糖浆剂中追加并批准了预防流感病毒感染的功效。

年奥司他韦进入中国，、年罗氏分别将奥司他韦的生产销售授权给上海医药和东阳光药，两家公司分别以商品名“奥尔菲”奥尔菲和“可威”上市销售。

上海罗氏制药有限公司和宜昌东阳光长江药业的磷酸奥司他韦胶囊，均进入中国上市药品目录集。

二、参比制剂

参考CDE公布仿制药参比制剂目录

三、药物介绍

（1）原研制剂信息

磷酸奥司他韦胶囊（达菲?/Tamiflu?）原研制剂信息

通用名称

磷酸奥司他韦胶囊

商品名称

达菲

英文名称

OseltamivirPhosphateCapsules

拼音名称

Linsuanaositaweijiaonang

主要成分

磷酸奥司他韦

化学名称

（3R，4R，5S）－4－乙酰胺－5－氨基－3（1－乙基丙氧基）－1－环己烯－1－羧酸乙酯磷酸盐

规格

75mg

剂型

胶囊

外观

本品为灰白色和浅黄色双色胶囊，内容物为白色至黄白色粉末。

中国上市

原研进口

新注册分类

5类

批准文号

国药准字J

执行标准

进口注册标准

上市持有人

RochePharma（Schweiz）AG

生产厂商

DelpharmMilanoS.r.l.

上海罗氏制药有限公司（分装）

生产地址

ViaCarnevale,10Segrate(MI),Italy

上海市浦东新区龙东大道号（分装）

包装规格

75mg*10粒/盒

储存条件

25°C以下保存。超过包装上注明的有效期（EXP）后请勿服用

适应症

1．用于成人和1岁及1岁以上儿童的甲型和乙型流感治疗（磷酸奥司他韦能够有效治疗甲型和乙型流感，但是乙型流感的临床应用数据尚不多）。患者应在首次出现症状48小时以内使用。

2．用于成人和13岁及13岁以上青少年的甲型和乙型流感的预防。

用法用量

略

不良反应

略

禁忌

已知对本品的任何成份过敏者禁用。

药理作用

磷酸奥司他韦是一种乙酯类前体药物，需要经过水解作用转化成有活性的奥司他韦羧酸盐。奥司他韦羧酸盐是一种流感病毒神经氨酸苷酶的抑制剂，影响病毒颗粒的释放。

药代动力参数

见下

药代动力学特征

吸收口服给药后，磷酸奥司他韦在胃肠道被迅速吸收，经肝脏或/和肠壁酯酶迅速转化为活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）。至少75%的口服剂量以活性代谢产物的形式进入体内循环。相对于活性代谢物，少于5%的药物以药物前体的形式存在。活性代谢产物的血浆浓度与服用剂量成比例，并且不受进食影响（见）。分布人体内活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）的平均分布容积（Vss）约为23升。对白鼬，大鼠和兔的研究显示，药物的活性代谢产物可以到达所有流感病毒感染的部位。研究显示，口服磷酸奥司他韦后其活性代谢产物在肺、支气管、肺泡灌洗液、鼻粘膜、中耳和气管中均可达到抗病毒的有效浓度水平。活性代谢产物与人血浆蛋白的结合可以忽略不计（约为3%）。代谢磷酸奥司他韦由主要位于肝脏和肠壁的酯酶几乎完全转化为活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）。磷酸奥司他韦或其活性代谢产物都不是主要细胞色素P同工酶的底物或抑制剂，所以不会因为对这些酶竞争而引发药物间相互作用。清除吸收的奥司他韦主要通过转化为活性代谢产物而清除（90%）。活性代谢产物不再被进一步代谢，而是由尿排泄。活性代谢产物达到峰浓度后，血浆浓度下降半衰期为6～10小时。超过99%的活性代谢产物由肾脏排泄。肾脏的清除率（18.8升/小时）超过肾小球滤过率（7.5升/小时），表明除了肾小球滤过外，还有肾小管分泌这一途径。口服放射性物质标记的药物研究表明少于20%的剂量由粪便排出。

有限期

60个月

包装

铝塑包装

（2）原料药信息

原料药信息

药品名称

中文名

磷酸奥司他韦

英文名

OseltamivirPhosphate

化学名

（3R，4R，5S）－4－乙酰胺－5－氨基－3（1－乙基丙氧基）－1－环己烯－1－羧酸乙酯磷酸盐

CAS

结构

结构式

分子式

C16H28N2O4·H3PO4

分子量

.4

理化性质

性状

白色至微黄色粉末

熔点

～℃

比旋度

［α］25/D=－30.7～－32.6°

溶解性

溶剂

本品溶解1g的需要溶媒量(ml,20°c)

水

1.92

甲醇

4.64

95%乙醇

28.1

N,N-乙酰氨基

乙腈

吸湿性

相对湿度在90%以下时无吸湿。

酸碱解离常数

pKa=7.75

旋光性

LogP

logP=－0.42（pH1）、logP=－0.27（pH7）、logP=1.18（pH9）

鉴别

红外

定量

HPLC

粒度

/

晶型

初步判断原研为A晶型（EMA，年对Ebilfumin仿制药审评报告中提出A晶型最稳定，且生产工艺只能得到A晶型）

稳定性

影响因素

加速试验

长期试验

数据来源：日本PMDA（IF）文件

（3）BCS分类

分类依据（来源）

BCS分类

Tsrlinc网站的BCS分类（

转载请注明：http://www.fenghuangshans.com/ypxg/5601.html